Han pasado diez años desde que el doctor Hannibal Lecter escapó del hospital de máxima seguridad en el que se hallaba recluido y en el que había sido entrevistado por la joven agente del FBI Clarice Starling. Ahora vive tranquilamente en Florencia, bajo la identidad secreta de un aspirante a director de un museo de arte. La joven Starling no ha podido olvidar sus encuentros con el doctor Lecter, su fría voz sigue resonando en sus sueños. Mason Verger también recuerda a Lecter ya que, fue su sexta víctima y, pese a quedar horriblemente desfigurado, logró sobrevivir. Tras heredar una fortuna familiar, Verger la emplea en planear su venganza. Pronto se da cuenta de que, para sacar a Lecter de su escondrijo, debe ponerle delante un cebo irresistible para él: Clarice Starling.