El Dr. Richard Kimble, distinguido cirujano de Chicago, es acusado de matar a su mujer. Él afirma incansablemente que es inocente, y que un hombre manco fue quien mató a su mujer sin ningún motivo aparente. En su lujosa casa de Chicago no hay indicios de violencia, ni se ha robado nada por lo que, ante la inconsistencia de sus argumentos, Kimble es juzgado y condenado a muerte. Durante el viaje hacia la cárcel en un autobús de máxima seguridad, algunos de los presos provocan un accidente con el fin de huir, pero el accidente hace que prácticamente todos mueran. Richard consigue escapar dispuesto a encontrar al asesino de su mujer en su huída sin que le coja la policía federal que se ha ocupado del caso. El agente Sam Gerard comienza así una frenética persecución que le lleva detrás de Richard Kimble a lo largo de varias ciudades y diferentes escondites del fugitivo.