Después de años alejado de todo, Derek Zoolander (Ben Stiller) recibe una oferta de Alexanya Atoz (Kristen Wiig), propietaria del imperio de la moda más grande del mundo, para que desfile en la presentación de la nueva colección de su diseñador fetiche, Don Atari (Kyle Mooney). Zoolander ve en ello la oportunidad perfecta para recuperar la custodia de su hijo. En Roma también se produce el reencuentro entre Zoolander y Hansel (Owen Wilson), lo que despierta la curiosidad de una implacable inspectora de la división de la moda global de la Interpol, Valentina Valencia (Penélope Cruz).